Advanced Science | 多学科联合开发经脑细胞外间隙途径化免联合胶质瘤治疗新技术

脑胶质瘤是高度侵袭性中枢神经系统肿瘤，因血脑屏障存在，传统化学药物治疗效果受限。本研究综合采用经细胞外间隙途径给药以及免疫激活技术，突破血脑屏障对药物阻碍的同时，构建化免联合的胶质瘤治疗新方案。近年来，免疫疗法因其能激活免疫系统特异性攻击肿瘤细胞，展现出治疗潜力。cGAS-STING通路的激活能增强抗肿瘤免疫反应，促进免疫细胞激活，改善免疫耐受。然而，脑细胞微环境的免疫抑制性限制了单一免疫疗法的效果。因此，联合化疗与免疫治疗通过结合化疗的直接杀伤作用与免疫治疗的免疫激活作用，可明显提升治疗效果。2025年4月29日，Advanced Science杂志发表了题为“Smart Organic-Inorganic Copolymer Nanoparticles Distinguish Between Microglia and Cancer Cells for Synergistic Immunotherapy in Glioma”的研究论文，文章报道了经细胞外间隙途径精准递送pH敏感环境响应纳米探针对胶质瘤的治疗研究，新合成的多功能探针发挥免疫协同作用，有效抑制了鼠脑胶质瘤生长。

图.1 (a) 超pH敏感光磁纳米探针合成示意图。(b) 超pH敏感光磁纳米探针在酸性脑ECS中迅速解聚为PC6AB和MnP。PC6AB对肿瘤细胞膜表现出特异性识别功能，从而触发强效的细胞膜溶解活性，导致肿瘤细胞死亡。MnP被免疫细胞摄取，激活cGAS-STING通路，从而增强免疫治疗效果，纳米探针通过免疫治疗和化疗的结合协同产生强大的抗肿瘤效果。

经脑ECS途径给药治疗脑肿瘤是20世纪90年代由美国Edward Oldfield团队提出，团队采用了对流增强给药的方法来促进药物在脑组织和病变区的分布，由于当时业界对脑ECS内物质转运的认知有限，无法对在脑ECS内药物分布与清除过程进行精准控制，并且压力给药导致的药物逆流难题尚无解决方案，因此该方法一直未能临床推广应用。2010年，韩鸿宾团队应用所开发磁示踪ECS成像技术，成功揭示了深部脑ECS内药物分子的运动规律和引流路径，采用浓度驱动给药，成功解决了CED给药逆流的难题。本研究是在前期研究将的基础上，进一步对经ECS途径脑胶质瘤精准靶向给药的深入研究。研究构建了一种有机高分子聚合物（PC6AB）与无机磷酸锰低聚物（MnP）形成的有机无机杂化网络，并搭载STING激动剂（ADU-S100）后自组装形成pH响应光磁纳米探针。该纳米探针递送至脑ECS后发生解聚，使PC6AB对肿瘤细胞膜产生特异性膜溶解效应，并将MnP和ADU-S100递送至免疫细胞激活STING通路，实现脑胶质瘤的化疗和免疫治疗相结合。另外，该纳米探针利用PC6AB活性氨基末端连接荧光染料Cy5和MnP，锰可作为磁共振造影剂，Cy5作为近红外成像剂，纳米探针可作为一种具有治疗效果的光磁双模态成像探针检测药物的转运过程。将该纳米探针直接递送至脑ECS后，纳米探针在肿瘤酸性微环境中发生解聚，实现光磁成像信号酸响应性放大，同时释放出具有选择性膜溶解基团PC6AB和免疫激动剂，可实现成像引导的抗肿瘤治疗，允许实时监控药物转运过程。纳米探针可实现光磁成像，并激活cGAS-STING途径，协同免疫治疗和化疗的方法缓解脑胶质瘤，并提高抗肿瘤免疫效果逆转免疫抑制微环境（图. 1）。

综上，研究成功构建了超pH敏感纳米探针，实现了化学治疗与免疫治疗相结合，时空协调诱导肿瘤细胞特异性杀伤，激活cGAS-STING信号通路，逆转免疫抑制微环境显著抑制了小鼠脑胶质瘤的生长，为化学治疗与免疫治疗协同作用提供了一种新方法。

北京大学医学技术研究院医学影像技术专业张诗茗博士为本研究第一作者，北京大学人民医院医学影像技术专业方向尚琨博士为本文共同一作，药学专业林志强教授和化学专业肖海华教授为本文共同通讯作者。研究由韩鸿宾教授担任首席的国家自然科学基金委重大项目等课题共同资助。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202500882