癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病，据2019年世界卫生组织（WHO）统计，目前癌症是112个国家人口的第一或第二大死因。近几十年来，随着疾病模式的转变和人口老龄化趋势的到来，我国癌症负担日益增加，防治形式异常严峻。癌症的临床治疗主要包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等。近年来，癌症免疫疗法在临床上发展突飞猛进，其核心关键是将对免疫治疗低响应或无响应的“冷肿瘤”转换为免疫高响应 “热肿瘤”，如何改善肿瘤细胞外间隙的性质，建立经间隙途径的新型高效药物，从而发挥化疗和免疫治疗双重作用，将为临床肿瘤治疗带来新的突破。

为此，基于北京大学医学部医学技术研究院医学技术方面的研究优势，韩鸿宾教授课题组积极与国内生物医用材料、药剂学相关课题组合作，取得了系列研究进展：

为解决肿瘤细胞外间隙的免疫抑制状态，有效刺激肿瘤免疫反应，诱导长期免疫，激活远处转移瘤的抗肿瘤免疫反应，韩鸿宾教授课题组与北京化工大学喻盈捷教授合作，开发肿瘤微环境特异性靶向的阳离子啡啶铂氧化敏感聚合物 (PHHM-PhenPt)，通过自组装形成含铂纳米粒子(PhenPt NP)，增加药物在肿瘤部位的蓄积，降低毒副作用。进入肿瘤部位的PhenPt NP可进一步通过激活癌细胞cGAS-STING通路，有效刺激瘤内免疫反应。上述研究论文发表在Advanced Functional Materials(影响因子19.924，Q1区)。北京化工大学博士生张凌谱为第一作者，韩鸿宾教授课题组尚琨博士后为共同第一作者。韩鸿宾教授和北京化工大学喻盈捷教授为共同通讯作者。

图1 S-NP-CPT的制备和化疗免疫的示意图 

A）CPT-SS-SA的合成路线; B) CPT-SS-SA（具有二硫键）可以与PEG2000-DSPE共同组装成S-NP-CPT（具有GSH反应性）; C) S-NP-CPT可以诱导癌细胞的DNA损伤，从而激活cGAS-STING，使肿瘤免疫微环境从 "冷 "到 "热 "的肿瘤

          为实现在肿瘤细胞外间隙内纳米药物对肿瘤精准靶向治疗，设计合成了含喜树碱的前药，通过自组装形成GSH响应性的纳米颗粒（S-NP-CPT）。S-NP-CPT具有较长的血液循环半衰期和极大的CPT肿瘤靶向能力，可在肿瘤细胞内释放出CPT后，进一步促进树突状细胞的成熟，增加CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润，最终实现了化疗和免疫治疗的协同。该论文发表在Advanced Science（影响因子17.521，Q1区）。北京化工大学博士生张凌谱为第一作者，北京大学医学部医学技术研究院韩鸿宾教授、尚琨博士后和北京化工大学柳朝永教授为共同通讯作者。

为解决免疫冷肿瘤的治疗难题，韩鸿宾教授课题组与中南大学湘雅医学院药学部李湘平教授合作，开发合成了ROS响应性纳米颗粒（NPs），通过进一步荧光标记NPs，确认了NPs在肿瘤细胞外间隙的聚集，通过纳米粒子释放出的顺铂和喜树碱，激活了cGAS-STING通路，诱导了DC细胞成熟，促进了CD8⁺ T细胞的肿瘤浸润，最终实现了免疫“冷肿瘤“向免疫“热肿瘤”的转化，达到了化疗和免疫治疗联合治疗效果。论文发表在Biomaterials（影响因子15.304，Q1区）。中南大学硕士研究生曹磊是论文第一作者，北京大学医学部医学技术研究院韩鸿宾教授、尚琨博士后和中南大学湘雅医学院药学部李湘平教授为共同通讯作者。

     上述研究成果获得了北京市高精尖学科基金的支持。近年来，我院始终以临床重大问题和需求为导向，深入推进基础学科与临床学科之间的交叉融合和协同攻关，扎实开展多学科团队联合、跨区域协作、医工交叉研究，矢志为科技强国、人才强国及健康中国建设做出贡献。