脑卒中是全球第二大死亡原因，也是导致国人死亡的首要杀手1。近二十年来，韩鸿宾团队一直致力于经脑细胞外间隙（excellular space，ECS）的脑重大疾病的诊疗研究。脑ECS占据着活体脑容积的15~20%，远超过以往备受重视的脑血管所占据的3~5%；特别是ECS内的分子转运与睡眠、记忆和感觉形成等重要过程密切相关2。脑ECS不仅在脑病的发生、发展中起到重要作用，也是药物入脑实质后到达神经细胞靶点而发挥作用的必经通道。经血管途径的脑卒中新药研发需要首先克服血脑屏障对药物入脑的阻碍作用，而经脑ECS途径给药，可有效避开血脑屏障，直接在脑内发挥作用，为脑病治疗提供全新途径。2011年，该团队在SCIENCE CHINA Life Sciences杂志发表研究论文，提出经脑ECS途径的新型给药技术-简单扩散给药（simple diffusion delivery，SDD）。应用该技术，解决了美方拥有的专利技术存在的技术瓶颈，即克服了压力给药导致的药物逆流和精准定量分析技术难题。令人鼓舞的是通过新型ECS给药仅用传统给药方法1/800的药量，就实现超过6倍效能的对缺血面积的改善效应3，从而证实了经ECS途径微创给药对治疗脑重大疾病的可能性和高效性。

为进一步解决经ECS途径脑病治疗有创性的技术难题，韩鸿宾团队经过13年的科技攻关，提出并建立了一种全新的无需破坏硬膜的微创治疗方法—硬膜外动脉贴敷术（epidural artery implantation，EAI），在不需要导入神经保护药物的情况下，实现了同等效果的神经保护作用，并证实了这种神经保护作用是通过加速脑深部区域的组织间液（interstitial fluid，ISF）引流。研发发现缺血发作后，蓄积于ECS的毒素被加速清除，从而实现了缺血区的恢复4。该研究首次证明ECS内分子转运主动调控技术可应用于脑病治疗，为中枢系统的神经调控和脑重大疾病的治疗开辟了全新方向。

近日北京大学韩鸿宾团队在SCIENCE CHINA Life Sciences发表了题为“A novel neuroprotective method against ischemic stroke by accelerating the drainage of brain interstitial fluid”的研究论文，该研究发现m-EAI术可通过加速脑组织间液引流，减轻促炎细胞因子清除，从而缓解缺血性卒中脑损伤。

该研究通过一种微创的主动加速脑ISF引流的技术-mEAI术，治疗缺血性脑卒中。通过比较不同时间点ISF引流加速作用对tMCAO模型大鼠缺血半暗带区的炎性反应的改善效应及缺血损伤的保护效果。实验中采用TTC染色、病理染色、脑干湿重法以及T2WI等方法对治疗效果进行评价；用mNSS评分、水迷宫、旷场试验等评估治疗前后神经功能改变。结果表明：与tMCAO模型组相比，mEAI-Pre组及mEAI-0组的梗死体积均减少，脑水肿程度减轻，认知及运动功能显著改善。即m-EAI术减轻了tMCAO大鼠缺血性损伤，改善了神经认知功能。

研究团队进一步应用磁示踪方法明确m-EAI术对脑ECS内ISF引流的影响，证实m-EAI术可以加快脑浅表皮层及深部尾状核区ISF引流。实验发现mEAI-Pre组及mEAI-0治疗后组所注入尾状核区示踪剂的半衰期较tMCAO模型组显著减少。此外，应用DECS-Mapping技术发现与tMCAO组相比，mEAI-Pre组尾状核区ECS微观结构发生改变，其分子扩散及清除速率增快，容积占比增加，迂曲度减低。该研究进一步对缺血的炎症机制进行了探究，发现m-EAI术减少了 IL-1β、IL-6和TNF-α在脑ECS内的蓄积，并改善了小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化现象。这些证据说明m-EAI术可以加速促炎细胞因子的清除，缓解tMCAO大鼠的炎症反应。

综上所述，该研究表明m-EAI术可以通过加速ISF引流，促进促炎细胞因子清除，减轻炎症反应从而实现缺血性卒中脑保护，这项工作不仅证实了炎症反应会加重卒中急性期缺血损伤的理论假说，也为卒中缺血脑保护提供了新方法（图1）。

图1 m-EAI治疗缺血性脑卒中的机制示意图。

北京大学第三医院韩鸿宾教授、高亚娟博士以及温州医科大学童志前研究员为该论文的共同通讯作者；北京大学第三医院博士后连婧阁及博士生杨柳为共同第一作者，该研究获得国家自然科学基金重大项目的资助。

【参考文献】

1. Xu, J., Zhang, X., Jin, A., Pan, Y., Li, Z., Meng, X., & Wang, Y. (2022). Trends and Risk Factors Associated With Stroke Recurrence in China, 2007-2018. JAMA network open, 5(6), e2216341.

2. Lei, Y., Han, H., Yuan, F., Javeed, A., & Zhao, Y. (2017). The brain interstitial system: Anatomy, modeling, in vivo measurement, and applications. Progress in neurobiology, 157, 230–246. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2015.12.007

3. Han, H., Xia, Z., Chen, H., Hou, C., and Li, W. (2011). Simple diffusion delivery via brain interstitial route for the treatment of cerebral ischemia. Sci China Life Sci 54, 235-239.

4. Shi K, Tian DC, Li ZG, Ducruet AF, Lawton MT, Shi FD. Global brain inflammation in stroke. Lancet Neurol. 2019 Nov;18(11):1058-1066.

本文转载自“中国科学生命科学”